《經導管植入主動脈瓣膜系統注冊審查指導原則（征求意見稿）》旨在指導醫療器械注冊申請人對經導管植入主動脈瓣膜系統注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對經導管植入主動脈瓣膜系統注冊申報資料的技術審評提供參考。申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
經導管植入主動脈瓣膜系統注冊審查指導原則（征求意見稿）
本指導原則旨在指導醫療器械注冊申請人對經導管植入主動脈瓣膜系統注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對經導管植入主動脈瓣膜系統注冊申報資料的技術審評提供參考。
本指導原則是對經導管植入主動脈瓣膜系統的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供醫療器械注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
本指導原則適用于植入路徑為經動脈途徑的經導管植入主動脈瓣膜及其輸送系統。其他介入方式植入的人工心臟瓣膜系統可參考本指導原則中適用的內容。按現行《醫療器械分類目錄》，該類產品分類編碼為13-07-06，管理類別為Ⅲ類。
二、醫療器械注冊審查要點
注冊申報資料宜符合國家藥品監督管理局《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中的要求，同時宜符合以下要求：
（一）監管信息
1. 產品名稱
產品建議命名為經導管植入主動脈瓣膜系統，如產品植入路徑為經靜脈途徑、經心尖途徑等，需在產品名稱中進行明確，并提供申報產品名稱的確定依據。
2. 醫療器械注冊單元劃分
經導管植入主動脈心臟瓣膜注冊單元劃分建議依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》進行，并著重考慮產品的技術原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素，如：瓣葉材料、瓣架材料、介入途徑不同時，以及結構設計不同會導致臨床風險不同時，應劃分為不同注冊單元。
（二）綜述資料
1. 器械及操作原理描述
（1）提供產品（包括附件）的結構圖示（建議提供工程結構圖）和照片，圖示中注意標注各部分名稱、關鍵尺寸信息及測量位置，結合圖示詳細描述申報產品的結構組成、各部分的工作原理/功能/作用機理，明確瓣膜各部分的連接情況。對申報產品宜提供能夠體現部件結構及其位置關系的圖示（如剖面圖、截面圖、爆炸圖等）。對瓣膜部分宜明確具體的設計尺寸，如瓣架高度 /瓣架直徑（流入端直徑，流出端直徑）/瓣葉尺寸（長寬厚）/裙邊尺寸（長寬厚），瓣膜各組成部分的具體作用。
（2）明確產品所有部件組成材料的通用名稱/化學名稱、商品名/牌號、符合的材料標準（如適用）及材料供應商等基本信息，包括制造過程中使用的焊接劑、粘合劑、著色劑等。建議產品組成材料以列表的形式提供，并與產品結構圖示中標識的部件名稱一一對應。如產品組成材料為混合物，還需明確混合材料的組分及其含量信息。對于輸送系統及血管內導管類附件，若采用分層/分段結構設計的，如導管管身采用多層結構設計且不同節段材料不同，需逐層/逐段分別進行描述。
對于含有動物源性材料成分的產品，應明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質，提供原材料來源控制的相關信息，詳細闡述病毒和／或傳染性病原體的風險分析、相應控制措施。
（3）明確瓣膜及輸送系統是否預裝載。
2. 型號規格
對于存在多種型號、規格的產品，應當明確各型號、規格的區別。應當采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號、規格的結構組成（或配置）、功能、產品特征和運行模式、性能指標等方面加以描述。
3. 包裝說明
明確產品所有組成部分的包裝形式及包裝材料信息。建議提供初包裝的照片及圖示，明確初包裝的尺寸信息。描述瓣膜在初包裝中的狀態，如干態/濕態，若存在保存液，應明確保存液的成分（在產品技術要求附錄中明確）。若瓣膜有溫控要求，應明確溫控指示方式。提供瓣膜初包裝的安全性評價資料。
4. 研發歷程
闡述申請注冊產品的研發背景和目的。如有參考的同類產品或前代產品，應當提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發參考的原因。
5. 與同類和/或前代產品的參考和比較
提供同類產品和/或前代產品的國內外動態分析情況，包括國內外同類產品的上市情況及與申報產品在制造材料（如有）、結構組成、關鍵性能指標、工作原理、植介入方式、適用范圍等涉及臨床應用安全性和有效性方面的對比，建議以表格形式逐一列出相同點和不同點。重點對瓣膜的流體力學性能，建議對如脈動流性能、數字粒子圖像測速（如有）等異同點進行描述，并說明其作為研發參考的原因。同時提交差異點對產品風險影響的分析。
6. 適用范圍和禁忌證
宜結合臨床證據對適用病變情況進行明確具體描述，如自體主動脈瓣狹窄程度（主動脈瓣狹窄的主動脈瓣口面積、主動脈瓣血流速度、主動脈瓣跨瓣壓差等）、心功能分級等。
（三）非臨床資料
1. 產品技術要求
需符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求，同時還需參考YY/T 1449.3《心血管植入物 人工心臟瓣膜第3部分：經導管植入式人工心臟瓣膜》、GB 12279《心血管植入物 人工心臟瓣膜》等相關標準的要求，并結合產品設計特征及臨床應用來制訂產品技術要求。
（1）產品型號/規格及其劃分說明
明確產品型號/規格，闡明各型號/規格間的區別及劃分說明，型號/規格的表述需在全部注冊申報資料中保持一致。
（2）性能指標
產品性能指標可參考表1制定，如有不適用條款，申請人需在申報資料中說明理由。如產品有特定設計，申請人還需根據產品設計特征設定相應的性能指標，并將其列入產品技術要求。若有隨經導管植入主動脈人工心臟瓣膜系統一起申報的附件，無論附件是否已取得醫療器械注冊證，均需將附件的性能指標制定在產品技術要求中。對于可進行客觀判定的成品定性或定量的功能性、安全性指標，需將其列入產品技術要求。
（3）檢驗方法
產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法需優先采用國家標準/行業標準中的方法。對于相關國家標準/行業標準中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標準注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可以采用相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
（4）附錄
建議申請人以附錄形式提供產品的結構圖示，直接和間接接觸人體的制造材料信息，及保存液信息。
2. 產品檢驗報告
提供檢驗樣品型號/規格的選擇依據。所檢驗型號/規格需為能夠代表本注冊單元內其他型號/規格的典型產品。當申報產品包括多個型號規格，需綜合考慮申報產品的原材料、結構組成、包裝方式、滅菌方式、生產工藝和預期用途等影響因素。一個型號不能完全覆蓋時，應選擇其他型號進行相關性能的補充性檢測。
3. 產品性能研究
說明產品技術要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，需提供采用的原因及理論基礎。依據產品性能研究結果，結合臨床需求制定性能指標接受標準。對于自建方法，需提供相應的依據及方法學驗證資料。提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本。
提供性能研究資料。性能研究中受試樣品應選擇典型型號/規格，所用樣本數量對于對于一般產品的性能驗證相關測試，若相關標準有具體的數量要求，執行相關規定。對于某些特殊性能要求的測試，考慮到其涉及的因素較多,建議對其中適用的項目結合統計學考慮及產品風險等因素明確確定依據，并對適用的項目的驗證結果進行統計學分析。
對于經導管植入主動脈瓣膜系統，性能研究項目包括但不限于附表1所列項目。申請人需根據具體產品特性，考慮需增加的性能研究項目，對于附表1列舉的項目中，如不適用，亦需提供合理性理由及依據。
3.1 研究資料內容
性能研究資料宜至少包括以下內容：
（1）研究的項目及其接受標準（如有）。
（2）各研究項目的具體研究方法。
（3）典型型號/規格的選擇依據。
（4）產品的批號、各研究項目所用樣本數量及其確定依據。
（5）偏差分析（如有）。
（6）研究結果及分析、研究結論。
3.2 關鍵性能研究
對于經導管植入主動脈瓣膜系統，一些研究項目需考慮以下關鍵內容：
（1）流體力學性能-脈動流研究
需至少選擇大中小尺寸的瓣膜各3個。性能研究需考慮基于假設釋放后瓣膜截面為圓形狀態及非圓形狀態下流體力學性能，需觀察并確認瓣葉運動情況。需明確基于假設釋放后瓣膜截面為非圓形狀態下瓣架形狀結構的設置參數及合理性的依據，可采用實驗流場評估（數字粒子圖像測速研究或同等方法）作為相關依據。管道幾何結構和機械性能宜能代表預期植入部位。建議在測試前用參照瓣膜對于脈動流試驗臺進行驗證。
（2）瓣膜耐久性評估
可參照ISO 5840.1相關內容進行試驗方案設計，建議考慮加速磨損試驗、動態失效模式試驗，對于沒有臨床使用歷史的瓣葉/瓣閥材料種類和/或工藝方法，還應考慮實時磨損試驗，建議評估裝載壓握對耐久性試驗的影響。需考慮如因原生瓣葉或/和瓣環鈣化等原因導致瓣膜釋放后瓣膜截面為非圓形釋放狀態下的耐久性研究和觀察瓣葉運動情況，明確該釋放狀態下瓣環形狀結構的設置參數及合理性的依據，可采用數字粒子圖像測速研究作為相關依據。明確工裝/夾具的材料、尺寸、結構設計、系統順應性、安裝方式。應考慮待測樣品釋放夾具的形狀及尺寸范圍(如橢圓度，最小值釋放尺寸，最大釋放尺寸)。
加速磨損試驗：瓣膜加速磨損試驗期間的脈動流試驗建議選用未進行耐久性測試的樣品進行對照測試。需提供瓣膜加速頻率確定依據（瓣膜可正常開閉的最大頻率驗證）。當一個給定的瓣膜對應有多個夾具，每種夾具至少要測試3個樣品。從耐久性的角度，如果能合理說明特定夾具能代表最差的情況，則不用評估所有釋放夾具下的耐久性。當只選擇一個夾具測試時，至少要測試5個樣本。除非提供適當的科學證明，所有規格的瓣膜都應進行測試。然而，至少應該測試瓣膜的最小、最大和中間規格。如果設計中相同的手術心臟瓣膜替代品打算在多個瓣膜位置植入，則應在最壞情況的瓣膜條件下進行試驗。結合動態失效模式試驗結果，對于立即完全失效的瓣膜建議進行至少4億次疲勞循環測試，對于逐漸退化失效的瓣膜可進行至少2億次疲勞循環測試。
動態失效試驗：動態失效模式取樣應該包含一系列瓣膜規格和/或夾具的范圍。測試應參考加速磨損試驗結果選擇合適的瓣膜樣品規格，每個規格至少3個樣品，根據加速磨損試驗確定的夾具，每種夾具至少一個樣品。如果某個瓣膜規格或夾具被證明是耐久性較差的配置，則應考慮增加該夾具下的樣本量。
實時磨損試驗：實時磨損試驗取樣建議參照加速磨損試驗取樣選擇，每一型號規格至少測量3個樣品，可用來實時磨損試驗和加速磨損試驗結果之間的比較。至少要測試最小、最大和中間規格。
（3）結構性組件疲勞評估
建議參照YY/T 1449.3 附錄P及附錄L進行產品結構性組件的疲勞評估。需進行至少4億次支撐結構疲勞循環，試驗中應考慮來自所有瓣膜組件的負載。試驗所用模擬血管制作需考慮目標植入部位的關鍵特征如順應性、幾何構型，并確認瓣架結構的匹配性。同時，對于疲勞后觀察有結構退化的樣品，對其可能產生的微振磨損（磨損）和微振磨損腐蝕進行評估，推薦考慮疲勞后樣品的電化學腐蝕性能、鎳離子析出（YY/T 1823）或開路電位、表面特性的研究。
（4）方法驗證（對適用的項目）
因經導管主動脈瓣膜相關項目研究結果受實驗設計、環境、執行的影響較大，所以在提供性能指標及研究方法的制定依據時，對于非標準方法或者標準方法中參照標準進行的試驗試驗結果波動較大的研究項目，建議同時對方法進行充分的驗證，比如對于受結構設計影響的性能指標，需要對該項指標的制定依據進行合理分析論證，建議重點關注試驗的可重復性、準確性、靈敏度。舉例來說，①產品徑向支撐力測試位置的選擇會影響試驗輸出的結果準確性。需考慮產品的結構設計特點，如起支撐作用的部位應完全包括在徑向支撐力試驗段落中。②產品脈動流測試結果的影響因素很多，需考慮的因素包括脈動流試驗臺校準，氣泡排空，試驗設備品牌、型號、參數設置、狀態（輸入電壓波動、元器件老化、溫度變化造成輸出電壓漂移等），腔室的設計（材料、尺寸、結構、順應性等）、試驗流體的選擇等。以上不確定因素均可能影響試驗輸出結果的可重復性、準確性等。
4. 生物安全性研究
對于含有動物源性材料成分的產品，應明確動物地理來源、動物種類、年齡、取材部位、組織性質，參照《動物源性醫療器械注冊技術審查指導原則（2017年修訂版）》提供產品生物安全性研究資料。主要涉及原材料來源控制的安全性資料，病毒和/或傳染性病原體的風險分析、相應控制措施的描述及驗證性資料，涉及產品免疫原性（免疫反應）的風險分析、控制工藝描述及驗證性資料。
5. 生物學特性研究
提供產品的生物相容性評價資料。需對終產品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價，生物相容性評價研究資料需包括：
（1）生物相容性評價的依據和方法。
（2）產品所用材料的描述及與人體接觸的性質。
（3）實施或豁免生物學試驗的理由和論證。
（4）對于現有數據或試驗結果的評價。
輸送系統宜考慮：細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、溶血、凝血、血栓形成、內源性制熱等；瓣膜需考慮的生物相容性評價項目包括：細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、亞慢性毒性、遺傳毒性、植入后局部反應、溶血、凝血、血栓形成、內源性制熱等。建議按照有效的GB/T 16886標準和其他生物學評價相關文件進行生物學評價。以上評價項目除熱原可以合并，其他項目中建議輸送系統、瓣膜及附件需考慮項目分開進行評價。
6. 穩定性研究
可參考《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》對介入主動脈瓣膜貨架有效期和包裝完整性進行研究。含有動物源材料的經導管植入瓣膜通常采用實時穩定性試驗，一般情況下加速老化不適用，除非提供充分的理由和依據。老化方案和報告中宜明確具體老化條件，如實時老化溫度、濕度、時間。此外，應當提供使用穩定性/可靠性研究資料，具體要求可參照本文（三）非臨床資料中3.產品性能研究相關內容。
7. 滅菌/消毒工藝研究
描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確產品滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌確認報告。如滅菌使用的方法容易出現殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。
一般來說，產品應達到10-6的無菌保證水平，除非有無法實現的充分理由以及其無菌保證水平可接受的證明。
對于采用戊二醛滅菌產品，應明確戊二醛殘留劑量并提供其確定依據。對于采用環氧乙烷滅菌法，應確定環氧乙烷、2-氯乙醇在產品上的殘留水平、最高殘留上限并提供其依據。
8. 動物試驗
可依據《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》決策是否需開展動物試驗研究。開展動物試驗研究時宜符合《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》中的相關建議。可以參照YY/T 1449.3 中7.3.3的要求明確動物實驗報告內容。經導管植入式人工心臟瓣膜臨床前動物試驗需要特別考慮以下幾個方面。
8.1 試驗用動物的選擇
選擇合適動物種類時需要考慮實驗動物與人體心臟解剖結構的差異，包括主動脈瓣和主動脈的尺寸、植入物對心臟關鍵結構部位的影響等。還需考慮實驗用動物對評價指標的敏感性，如抗鈣化性能建議選擇幼羊等。可以結合試驗目的采用多種實驗用動物種類開展研究。
8.2 動物模型的建立
建議根據臨床常見適應證的解剖結構選擇合理的方式建立動物模型，如主動脈瓣關閉不全的動物模型、采用瓣膜成型環模擬瓣膜半剛性病變環境的模型等。建議詳細描述動物模型建立的方法并提供建立的依據。如可選擇健康的動物，建議解釋說明并提供依據。
8.3 試驗用動物的數量
人工心臟瓣膜的植入對專業技巧和實踐經驗有非常高的要求，一些動物試驗中預期會有較高的死亡率，因此建議在預估動物數量時，考慮動物過早死亡的情況，可能需要使用更多動物來支持實驗器械的安全性和功能性。在動物試驗報告中宜詳細記錄入組動物的條件、數量、最終存活動物數量、預期評價終點前死亡動物的數量、發生并發癥（如瓣膜移位和心律失常）動物的數量、每只死亡動物和發生不良事件動物的情況等。另外，建議在完成臺架試驗并且全面識別器械相關風險點之后，根據臺架試驗結果來確定需要的試驗用動物數量和動物試驗評價指標，否則，可能需要開展額外的動物試驗來更加充分地評估風險點。
8.4 觀察時間的選擇
開展的動物試驗可以根據觀察時間的不同分為急性試驗和慢性試驗。急性試驗可以評價經導管人工心臟瓣膜以及輸送系統的體內模擬使用性能。急性試驗一般是指術后即刻開展的評價。慢性試驗的評價時間點包括術后即刻、中期、長期觀察和解剖后尸檢評價，可以對人工心臟瓣膜植入的安全有效性進行全面評價，觀察時間期限和頻率的選擇宜根據試驗評價指標說明其合理性。長期觀察的時長選擇應當綜合考慮觀察指標和動物種類等因素，一般來說至少需要觀察到140天，如果選擇開展少于140天的長期觀察試驗，需要說明原因并提供依據。
8.5 急性試驗
在動物試驗中應當充分評估人工心臟瓣膜及輸送系統的功能性和可操作性，建議擁有經導管植入術經驗的醫生對相關手術步驟的產品使用性能進行評價，推薦建立評分系統來評估產品的使用性能。一般來說，需要評價的產品使用性能涵蓋人工心臟瓣膜的裝載（如適用）、輸送、釋放、回撤、回收（如適用）和重新定位（如適用）的全過程，包括以下項目：
（1）輸送系統與導絲的兼容性
（2）輸送系統的推送性
（3）輸送系統到達預期位置的跟蹤性，如經入路部位跟蹤至主動脈竇、通過自體瓣膜的能力
（4）輸送系統及瓣膜的可視性
（5）瓣膜釋放性能，如產品具有回收和重新定位的性能，建議評價在所需位置安全有效釋放和回收的能力、重新定位從而準確釋放的能力及再釋放時完全釋放瓣膜的能力
（6）人工心臟瓣膜植入后的血流動力學性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣壓差、有效開口面積、瓣葉運動情況、冠狀動脈灌注情況等。
（7）輸送系統的回撤性能
（8）瓣膜及輸送系統對周圍組織的損傷
（9）瓣膜血栓形成評估
（10）主要臟器血栓栓塞評估
8.6 慢性實驗
經導管植入式人工心臟瓣膜的長期植入研究應當對人工心臟瓣膜長期植入的風險進行評估，可以選取不同實驗用動物和不同植入持續時間對不同風險點進行評估。評價項目可以考慮以下幾個方面：
（1）人工心臟瓣膜植入后的血流動力學性能：瓣周漏、瓣膜返流、跨瓣壓差、有效開口面積、瓣葉運動情況、冠狀動脈灌注情況等。
（2）人工心臟瓣膜植入前后的血液學檢查，評估器械相關的溶血、血栓、炎癥和鈣化反應。
（3）人工心臟瓣膜功能障礙的評估，如血管翳形成和組織生長等。
（4）人工心臟瓣膜外觀和結構的完整性。
（5）周圍組織病理學評價。
（6）心臟的病理學評估。
（7）主要器官功能的評估，如肝臟、腎臟等。
（8）人工心臟瓣膜植入對二尖瓣和左心室性能的影響，觀察人工心臟瓣膜植入導致的二尖瓣返流發生率，可作為次要評價指標”。
（9）實驗動物死亡和病變的分析。
（四）產品說明書和標簽樣稿
產品說明書、標簽樣稿內容除需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》要求外，還需符合YY/T 1449.3《心血管植入物 人工心臟瓣膜 第3部分：經導管植入式人工心臟瓣膜》中的相關規定。說明書中關于產品性能特征的描述不應超出研究資料及產品技術要求，不得含有未經驗證的夸大宣傳的相關描述。
（五）質量管理體系文件
一般生產信息中需簡述關鍵部件的生產工藝，如瓣架的加工成型過程，瓣葉的處理過程等。
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