一次性使用血液灌流器在我國屬于第三類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品，分類編碼為10-01-06，常采用活性炭或吸附樹脂為吸附劑，配合血液灌流裝置供血液灌流使用，清除患者體內(nèi)毒物代謝產(chǎn)物及中毒藥物。由于一次性使用血液灌流器產(chǎn)品臨床使用風險較高，申請人對于醫(yī)療器械注冊資料要求不明導致注冊申報周期延長，為加快該產(chǎn)品注冊上市，本文對其注冊資料中的重點、難點和常見問題進行分析。
引言：一次性使用血液灌流器在我國屬于第三類醫(yī)療器械注冊產(chǎn)品，分類編碼為10-01-06，常采用活性炭或吸附樹脂為吸附劑，配合血液灌流裝置供血液灌流使用，清除患者體內(nèi)毒物代謝產(chǎn)物及中毒藥物。由于一次性使用血液灌流器產(chǎn)品臨床使用風險較高，申請人對于醫(yī)療器械注冊資料要求不明導致注冊申報周期延長，為加快該產(chǎn)品注冊上市，本文對其注冊資料中的重點、難點和常見問題進行分析。
一、一次性使用血液灌流器注冊資料常見問題概述
數(shù)據(jù)庫中注冊申報資料常見問題如下：①申請表中結構組成不全，漏寫、缺項現(xiàn)象比較普遍。適用范圍不恰當，過大或過小，部分存在虛假廣告用語。②綜述資料描述不全面，注冊單元劃分不符合規(guī)定，與已上市產(chǎn)品比較的優(yōu)劣判斷不足，支持資料欠缺。③原材料不符合醫(yī)療器械標準或藥典要求。④研究不夠充分，如無吸附性能研究；生物學性能研究缺植入、亞慢性毒性研究和遺傳毒性研究等；包裝研究不規(guī)范，如模擬運輸條件下包裝研究僅見堆碼和跌落，缺耐壓、振動、沖擊、人工搬運等驗證資料；宣稱的性能未進行充分研究。⑤說明書中缺乏相應的警示信息和操作說明，如撤灌流器的操作方法和時機提示等。⑥臨床評價資料中試驗對象的納排標準、觀測指標不明。⑦其他：如吸附靶物質不明確或者和申報資料中內(nèi)容前后不一致。
二、一次性使用血液灌流器注冊常見問題分析
針對目前申請人對于注冊監(jiān)管要求不清、申報資料論證不充分、補回資料問題較多的情況，現(xiàn)詳細分析如下：
（一）申請表問題
申請表中產(chǎn)品結構組成常由柱體、吸附劑和填充液組成，其中柱體由中筒、端蓋、密封蓋、壓蓋、濾網(wǎng)和密封圈組成，吸附劑可為活性炭、高分子樹脂等，填充液為注射用水。進口產(chǎn)品需和原文說明書以及我國相關文件規(guī)定保持一致，原材料和各種添加、涂層、粘合劑需要寫明化學名稱，濾網(wǎng)孔徑大小需要注明。結構組成中需要寫明滅菌方式和“一次性使用”。
申請表中適用范圍需寫明吸附的靶分子物質或者分子量范圍、可耐受的壓力和建議的血流量。治療模式應和臨床試驗內(nèi)容一致，避免“特異性、高選擇性”等夸大的形容詞，避免虛假廣告用語如“強效”、“超強”等。
（二）綜述資料常見問題
申請者在綜述資料中進行同類或前代產(chǎn)品國內(nèi)外研究及臨床使用情況比較內(nèi)容應全面、詳細，如果作為優(yōu)先、創(chuàng)新產(chǎn)品，應體現(xiàn)與同類產(chǎn)品相比技術及臨床上的優(yōu)勢和創(chuàng)新點。注冊單元劃分應參考最新版《醫(yī)療器械分類目錄》和《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》對產(chǎn)品進行編碼分類，分不同單元進行注冊。
（三）原材料質量控制資料常見問題
原材料質量控制資料應詳細描述吸附劑合成過程，闡明各合成過程中引入的引發(fā)劑、交聯(lián)劑、催化劑、溶劑等組分，列明各組分的化學名稱、結構式和分子量、作用。描述各組分的來源、毒理學信息、符合的標準、質量控制要求以及質量控制要求的確定依據(jù)。活性炭或樹脂原料質量標準應補充如形狀、機械強度、孔隙率、孔徑及其分布、顆粒強度、顆粒直徑、比表面積等控制指標。原材料應符合所宣稱的評價標準，注射用水應符合《中國藥典（2020版）》要求。
（四）研究資料常見問題
1. 生物相容性評價研究
應根據(jù)灌流器臨床接觸途徑及累計接觸時間，參考GB/T 16886.1-2022提供完整且全面的報告，有可能會漏掉植入、亞慢性毒性研究（≥28天）、遺傳毒性評價。
2.包裝驗證研究
一般會漏掉包裝加速老化研究，具體要求可參考YY/T 0681.1-2018《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》；模擬運輸條件下包裝驗證建議參考YY/T 0681.15-2019《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法第15部分：運輸容器和系統(tǒng)的性能試驗》和GB/T19633系列標準。
3.吸附劑及吸附性能研究
應明確產(chǎn)品吸附原理、吸附對象（吸附目標物質），研究灌流時間與吸附量的關系，以及是否會吸附和降低血液中有益成分，提交研究吸附物質分子量范圍、吸附量效圖譜等。應和已上市同類產(chǎn)品進行全面比較，包括但不限于從吸附劑原材料、合成工藝（包括使用的助劑等）、吸附劑理化表征、吸附對象、吸附能力、殘留毒性等方面進行全面深入比較；宣稱的吸附物質均應進行吸附量的比較；提交申報產(chǎn)品孔徑及孔徑分布數(shù)據(jù)及其驗證報告，并確認該孔徑數(shù)據(jù)離散性（不同孔徑特征）。并提交對宣稱物質吸附性能試驗的方法學選擇依據(jù)及來源，提交方法學驗證資料。應選擇合適的毒素，濃度建議參考臨床，檢測方法注意重現(xiàn)性。
4.可瀝濾物研究
灌流器中的吸附劑在加工過程中一般會引入一些化學物質，如在“白球”制備、甲基化處理、功能化處理（再交聯(lián)、功能化、炭化等）或火棉膠（硝化纖維素）包裹、醇洗、酸洗、堿洗等處理，加裝濾網(wǎng)、生理鹽水、滅菌等處理過程中使用的如單體、溶劑、催化劑、交聯(lián)劑等，如二甲醚、甲醇、甲苯等 [24]，還有可能的副產(chǎn)物如萘等，這些物質具有一定潛在毒性并限量使用。申請人如果選有毒有害化學物質在臨床實際使用過程中暴露量并非最大的產(chǎn)品，采用生理鹽水或者低濃度乙醇水（如30%）進行浸提，則會導致其結果證據(jù)力不足。應采用推薦的浸提溶液（如血液替代溶劑、浸提能力大于血液的浸提介質如50-60%乙醇水]等，溶劑的選擇應考慮擬研究物質在溶劑中的溶解特性），在產(chǎn)品宣稱臨床使用最大和最小血液流速下，37℃循環(huán)最長使用時間，檢測所有物質（有機和無機物質）的溶出總量。并提交各物質的方法學驗證報告。溶出量檢測應參考《中國藥典》中方法學驗證指導原則進行驗證（如系統(tǒng)適應性、準確度、精密度、專屬性、線性、檢測限、定量限、耐用性等），提供系統(tǒng)適應性及方法驗證中所有原始數(shù)據(jù)、圖譜、數(shù)據(jù)分析、結果及結論。提供擬研究物質的毒理學數(shù)據(jù)與預期接觸途徑及接觸時間一致的可接受限度，可接受限度的推導可參考《GB/T 16886.17醫(yī)療器械生物學評價第17部分：可瀝濾物允許限量》，提供毒理學數(shù)據(jù)原始文獻或動物實驗（對于預期宣稱用于清除中毒藥物的產(chǎn)品或采用了全新吸附劑材料的產(chǎn)品，考慮動物實驗研究），并參考其臨床可接受限度并根據(jù)不同體質量適用人群的生理特點分別進行安全性評價。如有未檢出物質，建議以檢測限數(shù)值計算并評估其安全性。
（五）產(chǎn)品說明書和標簽常見問題
需參照《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》包含有關注意事項、警示以及提示性內(nèi)容進行編制。說明書中需包含以下內(nèi)容：①產(chǎn)品描述：和申請表要求一致，禁用宣傳性、虛假、夸大用語，如“致病物質吸附能力”、“可與其它血液凈化器聯(lián)合使用”、“可進行全血或血漿灌流”、“達到凈化血液治療疾病的目的”等類似內(nèi)容。注明串聯(lián)使用器械信息，并應和臨床試驗結論一致；②提供產(chǎn)品圖示或操作步驟圖示；③寫明產(chǎn)品的適用人群、使用時限、預期使用環(huán)境；④寫明臨床使用方法和步驟；⑤警示信息：補充產(chǎn)品對人體有益物質如白蛋白吸附導致相關風險提示，并給出建議的臨床安全使用頻率；產(chǎn)品在與血液透析器串聯(lián)使用時，給出提前撤掉灌流器的操作方法和提示；在警示信息中補充延長灌流時間并無獲益和/或增加有關風險的說明并應提交相應研究資料；⑥注意事項和已知不良事件需結合產(chǎn)品特點和臨床使用實際情況進行編寫，推薦參考產(chǎn)品注冊指導原則；⑦滅菌方式中輻照滅菌需標明輻照射線種類，如電子束或者γ射線等；⑧小標簽樣稿上也需要注明滅菌方式、“一次性使用”。
（六）臨床評價常見問題
該產(chǎn)品并未豁免臨床試驗，在臨床試驗方案中應詳細說明入選/排除標準以及中止試驗的標準。建議不同目標吸附物質如急性中毒毒物大分子與腎衰竭患者體內(nèi)血液透析無法清除的廢物分子，由于其分子量大小不同，分不同注冊單元進行臨床驗證。入選標準可以設定為需要接受血液灌流治療的患者（包括急性中毒、肝衰竭、腎衰竭、自身免疫性疾病如銀屑病等適應證中的一種，或者描述為吸附物質分子量范圍）。安全性評價指標可參考《心肺流轉系統(tǒng) 體外循環(huán)管道注冊申報技術審查指導原則》和《一次性血液灌流器注冊審查指導原則》制定相應評價指標，還應觀察宣稱所有吸附物質和血液有益成分吸附量的時間量效關系。
（七）其他常見問題
其他常見問題如具有新功能（新的吸附劑靶物質）、新設計、新創(chuàng)新型原材料、新加工工藝（含滅菌工藝）等的產(chǎn)品，參考《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導原則》，分為不同注冊單元申報；典型性產(chǎn)品選擇包含全部原材料、結構最復雜、風險最高、能夠覆蓋其他型號的產(chǎn)品，進行全項目注冊檢測；所有組件均應進行注冊檢測，特別是具有特殊結構、性能的組件；完成典型性產(chǎn)品檢測后，同一注冊單元其他型號可進行差異性檢測。
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