?體外膜肺氧合醫(yī)療器械產(chǎn)品分為體外膜肺氧合設(shè)備和體外膜肺氧合器具，可通過同品種臨床評價路徑開展臨床評價，即基于與已上市產(chǎn)品的全面對比，以及科學(xué)設(shè)計的、高質(zhì)量的、可靠的臺架試驗、動物試驗，和/或一定樣本量的臨床試驗開展臨床評價。本文為大家介紹體外膜肺氧合系統(tǒng)同品種臨床評價要求及差異部分安全有效性證據(jù)提供，一起看正文。
體外膜肺氧合醫(yī)療器械產(chǎn)品分為體外膜肺氧合設(shè)備和體外膜肺氧合器具，可通過同品種臨床評價路徑開展臨床評價，即基于與已上市產(chǎn)品的全面對比，以及科學(xué)設(shè)計的、高質(zhì)量的、可靠的臺架試驗、動物試驗，和/或一定樣本量的臨床試驗開展臨床評價。本文為大家介紹體外膜肺氧合系統(tǒng)同品種臨床評價要求及差異部分安全有效性證據(jù)提供，一起看正文。
體外膜肺氧合系統(tǒng)同品種臨床評價要求及差異部分安全有效性證據(jù)
一、同品種產(chǎn)品的選擇
注冊申請人通過同品種比對方式開展體外膜氧合設(shè)備和器具的臨床評價時，可選用一個或多個同品種產(chǎn)品進(jìn)行比對，宜優(yōu)先選擇與申報產(chǎn)品適用范圍相同、技術(shù)特征相同或盡可能相似的產(chǎn)品作為同品種產(chǎn)品。
二、適用范圍及臨床使用相關(guān)信息的對比
ECMO設(shè)備適用范圍一般描述為：該產(chǎn)品在體外循環(huán)過程中提供動力及安全監(jiān)測，與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用，實現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險的成人患者。
ECMO器具，以膜式氧合器為例，適用范圍一般描述為：該產(chǎn)品預(yù)期可用于6小時以上的體外循環(huán)方式進(jìn)行血液的氧合及二氧化碳的排出，以支持呼吸和/或循環(huán)功能，最長可提供XX天的體外循環(huán)支持。該產(chǎn)品適用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治療方法難以控制并有可預(yù)見的病情持續(xù)惡化或死亡風(fēng)險的成人患者。
CPB設(shè)備適用范圍一般可參考如下描述：該產(chǎn)品適用于在患者體外循環(huán)手術(shù)（時間不超過6小時）中提供動力及安全監(jiān)測，與兼容的一次性使用耗材聯(lián)合使用，實現(xiàn)肺或心肺功能輔助支持。
CPB器具適用范圍一般可參考如下描述：適用于患者體外循環(huán)手術(shù)（時間不超過6小時）中血液的氧合和二氧化碳的排除，并調(diào)節(jié)血液溫度。靜脈貯血器系統(tǒng)用于收集、存儲和過濾血液。
對比申報產(chǎn)品和同品種產(chǎn)品在適用范圍以及臨床使用相關(guān)信息的相同性和差異性，建議重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容（包括但不限于）：適用的人群（如年齡、體重）、使用環(huán)境（如醫(yī)療機(jī)構(gòu)）、膜式氧合器最長可支持時間等。
三、技術(shù)特征的對比
1.基本原理
包括工作原理（如血流驅(qū)動方式等）和作用機(jī)理，膜式氧合器等器具包含涂層的還需闡明所帶涂層的作用原理。
2.結(jié)構(gòu)組成
對于設(shè)備，可包括各功能模塊（如離心泵控制模塊、驅(qū)動模塊）、附件裝置（如緊急驅(qū)動裝置、手搖驅(qū)動裝置）、電源等。
對于器具，可包括膜式氧合器、泵頭、血液管路套件、預(yù)充套裝（預(yù)充袋及管路）和氣體管路等。
3.產(chǎn)品功能性能
此部分為便于注冊申請人理解，分拆為設(shè)備與器具分別進(jìn)行表述，但相關(guān)參數(shù)的對比均指與兼容配用的設(shè)備與器具組成系統(tǒng)進(jìn)行測試獲得的數(shù)據(jù)。
（1）體外膜肺氧合設(shè)備功能性能
按照產(chǎn)品具備的臨床功能，將對比項目劃分為體外循環(huán)的動力支持與控制，體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測與報警、運(yùn)行性能、其他臨床功能。
體外循環(huán)的動力支持與控制部分，需對比所具備的一是應(yīng)用模式，如VV-ECMO，VA-ECMO；二是各應(yīng)用模式下的泵運(yùn)行模式，如轉(zhuǎn)速控制模式、流量控制模式，特殊運(yùn)行模式（緊急模式、零流量模式等）；三是各應(yīng)用模式下的控制參數(shù)，包括轉(zhuǎn)速、流量、搏動頻率（如適用）等，說明可設(shè)置范圍、步進(jìn)、誤差、默認(rèn)設(shè)定值等。
運(yùn)行性能一般考慮泵壓差、泵溫升（離心泵適用）等。
體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測與報警部分，需對比申報產(chǎn)品與同品種產(chǎn)品的監(jiān)測范圍、精度，報警設(shè)置的范圍、默認(rèn)值、報警類型（如視覺報警、聽覺報警）等。包括流量、轉(zhuǎn)速、壓力、溫度、氣泡檢測等。
若申報產(chǎn)品還包括其他臨床功能也需進(jìn)行對比分析，如泵緊急驅(qū)動、網(wǎng)電源供電中斷保護(hù)等。
（2）體外膜肺氧合器具相關(guān)性能參數(shù)
需考慮對比氧合纖維膜面積、熱交換纖維膜面積、血流量范圍、最大額定壓力、最大水通路壓力、密合性、接頭、血液容積、氧氣傳輸效率和二氧化碳清除率、熱交換系數(shù)，涂層要求（包括涂層完整性、覆蓋率、穩(wěn)定性）等。帶有有源組件的膜式氧合器的ECMO套包，還需對比相應(yīng)有源組件的性能要求。
4.軟件功能（如適用）
重點(diǎn)對比特殊的臨床功能（反饋調(diào)節(jié)算法、患者狀態(tài)評估算法、零流量、流量限制等）。
5.與人體接觸部分的制造材料
重點(diǎn)對比申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械氧合纖維膜、涂層材料等，若為已經(jīng)上市應(yīng)用的纖維膜和涂層，可予以明確。
四、差異部分的安全有效性證據(jù)
將申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械按照上述要求進(jìn)行對比后，針對差異部分，可通過臺架試驗、動物試驗和/或臨床試驗證明申報產(chǎn)品的安全有效性。
1.臺架測試
一般需考慮血泵壓力流量-轉(zhuǎn)速關(guān)系曲線（H-Q Curve）檢測、氧合器不同流量跨膜壓差檢測、預(yù)充容量檢測、氣體傳輸速率、血細(xì)胞損傷、泵頭分析（包括剪切應(yīng)力分布情況、泵頭產(chǎn)熱分析等）、膜式氧合器中空纖維膜的理化性能等測試試驗，有特殊功能的或帶有涂層的產(chǎn)品亦需進(jìn)行相關(guān)測試驗證（如零流量模式，P1壓力限制、涂層特性等）。
2.動物試驗
通常情況下，ECMO/CPB設(shè)備或氧合器的差異部分安全有效性需考慮提供動物試驗證據(jù)。需要開展動物試驗的情形，抗凝方案的設(shè)定與實施需符合臨床公認(rèn)原則，若采用單組試驗設(shè)計，需預(yù)先確定結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)及依據(jù)。ECMO膜式氧合器等宣稱的最長使用時間可在動物試驗中確認(rèn)，不需基于臨床試驗結(jié)果驗證產(chǎn)品的最長使用時間。
（1）動物模型和數(shù)量
成人使用的CPB/ECMO系統(tǒng)動物試驗驗證，動物模型宜選擇大型動物，如成年綿羊；用于兒童（低體重）人群的CPB系統(tǒng)動物試驗驗證中需考慮采用合適的動物模型及流量等參數(shù)設(shè)置。
動物試驗可不建立病理模型,試驗動物抗凝方案的原則需與人類臨床實踐保持一致。VV-ECMO和VA-ECMO不同應(yīng)用模式需分別進(jìn)行動物試驗驗證。當(dāng)申報產(chǎn)品包含膜式氧合器，不同模式下建議提供5例動物試驗研究。當(dāng)申報產(chǎn)品不包含膜式氧合器，如僅為體外膜肺氧合設(shè)備，不同模式下動物試驗數(shù)量原則上可為3~5例。對于體外膜肺氧合設(shè)備預(yù)期可配用的已上市泵頭和/或膜式氧合器，動物試驗需具有可覆蓋性。
（2）動物試驗觀察時間點(diǎn)
動物試驗最長觀察時間點(diǎn)的設(shè)置需考慮膜式氧合器等最長使用時間，并考慮一定的安全范圍，例如，對于ECMO氧合器產(chǎn)品，動物試驗觀察時間可考慮為臨床使用時間上限的2倍。同時，需明確基線、中間時間點(diǎn)直至最長觀察時間等各觀察時間點(diǎn)的設(shè)置依據(jù)。
（3）評價指標(biāo)
動物試驗中主要對如下方面確認(rèn)，血栓形成和溶血、血流動力學(xué)穩(wěn)定性、感染、組織不良反應(yīng)、器官功能障礙、血小板減少/增多、血液稀釋、血管損傷等情況，原則上評價指標(biāo)設(shè)置需至少包括：
生化檢測方面：如血小板計數(shù)、纖維蛋白原水平、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白水平、血紅細(xì)胞計數(shù)、血漿游離血紅蛋白、C-反應(yīng)蛋白等；
血流動力學(xué)穩(wěn)定性：包括平均動脈壓、中心靜脈壓、氧合器跨膜壓差；
氧合性能：氣體交換效果（O2輸送與CO2排出），動靜脈氧分壓，二氧化碳分壓；
尸檢檢查：包括血管內(nèi)血塊、血栓、氣體栓塞、血管損傷、出血情況等。觀察的血管建議考慮靶血管等；觀察的組織器官一般包括腦部、肝臟、腎臟、脾臟、腸道、心臟和肺部等；還需觀察體外膜肺氧合器具（插管、泵頭、膜式氧合器、管路）是否存在血塊、血栓等；
組織病理學(xué)檢查：一般包括肺臟、 心臟、 肝臟、 腎臟和大腦等；
其他安全性指標(biāo)：包括不良事件、機(jī)械故障、泄露、涂層損失等。
（4）接受標(biāo)準(zhǔn)
注冊申請人需充分論述試驗結(jié)果的臨床可接受性。生化檢測及血流動力學(xué)穩(wěn)定性等指標(biāo)的接受標(biāo)準(zhǔn)，原則上可綜合考慮試驗動物基線數(shù)據(jù)和正常生理范圍等。
原則上，動物試驗不宜出現(xiàn)氣體栓塞（包括管路無氣泡、肺部無局部缺血等），嚴(yán)重血栓栓塞（如大于3mm3的血栓和/或可引起明顯癥狀或危及生命的栓塞），靶血管不宜出現(xiàn)閉塞，腦、肝、腎、脾、心、肺等觀察部位不宜出現(xiàn)血栓栓塞或出血，肉眼觀察下靶血管壁不宜存在損傷跡象。若出現(xiàn)上述情況，注冊申請人需充分論述可能的原因、與器械的相關(guān)性，以及結(jié)果的臨床可接受性。