為加強對骨科植入性醫療器械生產質量管理體系及其監督檢查工作，依據《醫療器械生產質量管理規范》、《醫療器械生產質量管理規范附錄植入性醫療器械》，本指南結合骨科植入類醫療器械特點，針對《醫療器械生產質量管理規范附錄植入性醫療器械》中重點檢查條款進行解釋和說明，并歸納明確了骨科植入性醫療器械生產質量管理體系中重點環節的審查要求，作為《醫療器械生產質量管理規范植入性醫療器械現場檢查指導原則》的有益補充。
北京市骨科植入性醫療器械生產質量管理規范檢查指南（2023版）
為加強對骨科植入性醫療器械生產質量管理體系及其監督檢查工作，依據《醫療器械生產質量管理規范》、《醫療器械生產質量管理規范附錄植入性醫療器械》，本指南結合骨科植入類醫療器械特點，針對《醫療器械生產質量管理規范附錄植入性醫療器械》中重點檢查條款進行解釋和說明，并歸納明確了骨科植入性醫療器械生產質量管理體系中重點環節的審查要求，作為《醫療器械生產質量管理規范植入性醫療器械現場檢查指導原則》的有益補充，旨在幫助北京市醫療器械監管人員對骨科植入性醫療器械產品生產質量管理體系的認知和掌握，指導全市醫療器械監管人員對骨科植入性醫療器械注冊人、備案人、受托生產企業（以下簡稱“生產企業”）開展監督檢查工作。同時，為生產企業開展骨科植入性醫療器械生產管理活動提供參考。
本指南所述骨科植入性醫療器械是人體骨骼替代、修復、補充及充填的一大類植入物的統稱，用于人體骨骼的維持、支撐和修補，是目前臨床使用較為普遍的骨科用醫療材料。本指南所述骨科植入物不包括動物源類醫療器械。
本指南中引用的國家相關法律、法規、規章、標準、檢查指南等發生內容和效力變化時，要以當時執行的最新版為準。必要時，北京市藥品監督管理局應重新研究修訂，以確保本指南持續符合要求。
一、機構與人員
生產企業應當明確與質量管理體系運行相關的管理職責，對管理職責進行文件和制度上的規定，目的是評價具有行政責任的管理者（決策層）能否確保生產企業建立一個充分和有效的質量管理體系。在生產企業開展醫療器械生產管理活動中，應當建立相應的組織機構，明確生產負責人的相應職責，確定管理者代表在組織建立、實施質量管理體系并保持其科學、合理與有效運行中的作用。
（一）組織機構
1.生產企業應當建立與醫療器械生產相適應的管理機構，明確各部門的職責和權限，明確質量管理職能以及相互溝通的關系，并形成文件，確保生產企業建立充分、有效、適宜的質量管理體系。
2.生產企業一般應設置生產、質量、技術、采購、銷售等管理部門，且生產和檢驗應由不同部門負責，生產和質量部門負責人不得互相兼任。應指定負責不良事件監測工作的部門，明確相關職責和權限。
3.質量管理部門應具有獨立性，應能獨立行使保持生產企業質量管理體系正常運行和保證產品質量符合性的職能。其中，生產企業形成產品的過程中所包含的進貨檢驗、過程檢驗、出廠檢驗等過程均須由質量管理部門的人員進行簽字確認，并經質量管理部門負責人或經生產企業任命的有能力對公司的質量管理體系有足夠的識別和判斷能力的人員行使生產放行和上市放行權。
（二）企業負責人
1.企業負責人應負責組織制定本生產企業的質量方針，質量方針要表明生產企業關于質量方面的全部意圖和方向。生產企業應提出執行質量方針的具體措施意見及內涵解釋，以便讓全體員工充分理解。
2.企業負責人應負責組織制定生產企業的質量目標，質量目標應具有可操作性，可測量性，并要有具體的實施措施、計算方法、考核方法。此外，生產企業不宜以法律、法規、規章、標準、日常工作的要求作為質量目標，質量目標內容應在質量方針框架下制定。
3.企業負責人應負責配備與質量方針、質量目標相適應，能滿足質量管理體系運行和生產管理的需要的人力資源、基礎設施和工作環境等。
4.企業負責人應負責組織進行管理評審，制定定期進行管理評審的工作計劃，規定一定的時間間隔由企業負責人開展管理評審。管理評審作為一個過程，應該明確過程的輸入、輸出，并應該保持評審的記錄。
5.企業負責人應在管理層中指定管理者代表。管理者代表要確保質量管理各個過程的建立、實施和保持，并向企業負責人報告質量管理體系運行的情況、質量管理體系的業績和任何改進的需求，管理者代表須全程參與現場考核。
6.企業負責人應按照相關法律、法規、規章、生產質量管理規范的要求，以及強制性標準和產品技術要求組織生產。
（三）其他人員
1.管理者代表負責組織建立和實施相適應的質量管理體系，并保持其科學、合理與有效運行，提高員工滿足法律、法規、規章和顧客要求的意識，相關要求應符合《醫療器械生產企業管理者代表管理指南》有關要求。
2.生產、技術和質量管理部門負責人應具備相應的專業知識水平、工作技能、實踐經驗。生產企業應制定對其進行考核、評價和再評價的制度，并保存相關評價記錄。
3.生產企業應確定影響醫療器械質量的崗位，規定崗位人員所必須具備的專業知識水平（包括學歷要求）、工作技能、工作經驗，并明確相關人員獲得相應的學歷證書或資質證書等，對從事上述崗位的人員應保存相應的培訓記錄。
生產企業應確定在特殊環境條件或受控條件下工作的崗位，例如暗室、激光操作、焊接、噴砂等操作崗位，應對相關人員予以專業培訓，并進行進一步的考核評價，證明其勝任該項工作，對無法滿足要求的工作人員采取相應的處理措施。
4.生產企業對從事影響產品質量的工作人員，特別是產品設計開發人員、從事關鍵工序和特殊過程的生產人員、檢驗人員等，應制定包含相關的法律法規、基礎理論知識、專業操作技能、過程質量控制技能及質量檢驗技能培訓的制度，并保存相應記錄。
5.生產企業對生產操作和質量檢驗崗位的操作人員，特別是關鍵工序和特殊崗位操作人員和質量檢驗人員應制定評價和再評價制度，并應保持相應的記錄。
6.生產企業對進入潔凈室（區）的人員應進行衛生和微生物學基礎知識、潔凈技術方面的培訓及考核。應保持年度培訓計劃及進入潔凈室（區）人員的培訓和考核記錄，培訓記錄應能體現對衛生和微生物基礎知識、潔凈技術方面的內容。臨時進入潔凈室（區）的人員，生產企業應當對其進行指導和監督。
7.生產同種異體醫療器械的生產企業，其生產、技術和質量管理部門負責人應具有相應的專業知識（生物學、生物化學、微生物學、醫學、免疫學等），并具有相應的實踐經驗。生產和質量管理部門負責人應具有三年以上該類醫療器械生產和質量管理實踐經驗。并應對從事同種異體醫療器械制造的全體人員（包括清潔、維修等人員），根據其生產的產品和所從事的生產操作工作進行專業（衛生學、微生物學等）和安全防護培訓。
（四）人員健康、衛生管理
1.人員健康要求
生產企業應明確生產人員健康、定期體檢的要求，制定人員衛生管理文件及進入潔凈間工作守則，并建立健康檔案，對人員健康進行管理，最大限度地降低人員對醫療器械生產造成污染的風險。
生產企業應當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染產品疾病的人員從事直接接觸產品的生產。直接接觸物料和產品的人員上崗前應當接受體檢，以后每年至少進行一次體檢，對其他相關人員的體檢項目及頻次應滿足生產企業實際需要，并與產品風險相匹配。
2.人員凈化要求
生產企業應明確潔凈環境工作人員清潔的要求，一般應經常理發、洗澡、剪指甲、不準化妝、不準佩戴飾物、嚴禁將個人物品帶入潔凈室等，并應明確檢查人員。
生產企業應明確人員進入潔凈室的凈化程序，一般應包含以下內容：
（1）人流走向應科學合理，避免交叉往復，應嚴格遵守從低潔凈度區域向高潔凈度區域方向流動。
（2）人員凈化室應包括一更（存外衣）室、盥洗室、二更（換潔凈或無菌工作服、鞋）室、手消毒室、氣閘室或空氣風淋室等，氣閘室的出入門應有防止同時打開的措施，并標明警示標識。如非裸手操作，應佩戴無粉醫用手套，以避免對過程、環境及產品造成不良影響。生產企業應對每班次人員凈化過程中最大人數上限進行驗證，并做出相應的規定。
（3）設置單人空氣風淋室時，應按最大班人數每30人設一臺，潔凈室（區）工作人員超過5人，空氣風淋室一側應設單向旁通門。
（4）穿戴潔凈工作服順序為從上至下，一般順序為工作帽、口罩、連體衣（或上衣、下衣）、工作鞋。
（5）凈化區域的換鞋處，不同潔凈級別的鞋不應交叉污染，宜采用雙側鞋柜進行有效隔離或地面標識，在潔凈室內不宜穿著不便于清潔或易產生脫落碎屑的潔凈工作鞋。
（6）盥洗室水龍頭按最大班人數每10人設1個，龍頭開閉不宜采用手動式。潔凈室（區）內裸手接觸產品的操作人員應每隔一定時間對手進行消毒，并應規定員工手消毒的方法和頻次。
3.人員服裝要求
生產企業應明確所有與產品質量有關的人員服裝要求，制定潔凈工作服和無菌工作服的管理文件。
（1）潔凈工作服和無菌工作服應選擇質地光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質的材料制作。潔凈工作服和工作帽應有效遮蓋內衣、毛發，對于無菌工作服還應能包蓋腳部，并能阻留人體脫落物。
（2）不同潔凈度級別潔凈室（區）使用的潔凈工作服應定期在相應級別潔凈環境中分別清洗、干燥和整理，并區別使用。無菌工作服可在10萬級潔凈室（區）內清洗，但應在萬級潔凈室（區）內整理，潔凈工作服和一般的無菌工作服應按規定進行消毒處理，但在萬級下的局部百級潔凈室（區）內使用的無菌工作服應進行滅菌處理。潔凈工作服和一般無菌工作服的末道清洗用水至少為純化水；有熱原要求并在萬級下的局部百級潔凈室（區）內進行無菌加工使用的無菌工作服的末道清洗用水應為注射用水。
（3）潔凈室（區）工作鞋的清洗，應與潔凈工作服的清洗分開，防止交叉污染。
二、廠房與設施
生產企業的資源管理包括對工作環境和基礎設施的管理，應滿足質量管理體系運行的需要。骨科植入性醫療器械生產企業應具有與所生產的醫療器械相適應的工作環境和基礎設施，并應滿足與產品的生產規模和質量管理要求相符合的生產能力。
（一）環境控制總體要求
1.生產企業所具有的生產環境應做到衛生條件好、空氣清新、大氣含塵、含菌濃度低、無有害氣體、自然環境好。生產廠房周圍應達到四無(無積水、無雜草、無垃圾、無蚊蠅孳生地)，宜無裸露土地。廠區周圍應綠化，不應種植易發散花粉的植物。廠區主要道路的設置，應符合人流與物流分流的要求。周圍道路面層，應采用整體性好，發塵少的材料。生產區、生活區、行政區及輔助區布局應合理，不應對凈化廠房造成污染，應避免有空氣或水等的污染源，并應遠離交通干道、貨場等。滅菌車間應設在僻靜安全位置，并應有相應的安全、通風等安全設施，其設計建造應符合國家有關規定。
2.生產企業應根據所生產的骨科植入性醫療器械的質量要求，確定在相應級別潔凈室（區）內進行生產的過程，避免生產中的污染。空氣潔凈級別不同的相鄰房間之間的靜壓差應大于5帕，潔凈室（區）與非潔凈室（區）的靜壓差應大于10帕，陽性間與周圍區域應保持相對負壓。必要時，相同潔凈級別的不同功能區域（操作間）之間也應當保持適當的壓差梯度。不同潔凈度級別潔凈室（區）之間應有指示壓差的裝置，潔凈室（區）空氣潔凈度應從高到低、由內向外布置，潔凈間內門的開啟方向不應對潔凈度高的區域造成污染，相鄰房間的靜壓差不宜過高，以免產生亂流。潔凈室的壓差設置應合理，壓差監測裝置應處于正常的工作狀態，便于觀測，并具有檢定或校準標識。生產企業應明確對不同潔凈級別壓差、監測頻次的要求，并保存相關記錄。
3.生產企業應明確潔凈環境內的溫濕度要求、監測頻次和記錄的要求。無特殊規定的，潔凈室內的溫度應控制在18℃～28℃，相對濕度應控制在45%～65%，干燥間濕度一般應小于30%，并按班次監測。如有特殊要求的，溫濕度應與產品及生產工藝相適應，溫濕度監測裝置應處于正常的工作狀態，且具有檢定標識。監測點應包括潔凈室內每個房間，并易于觀測；空氣凈化送回風系統應有溫濕度控制設施。
4.潔凈室（區）內人流、物流應合理，不應有交叉往復現象。人流通道應設置凈化室，物流通道應設置凈化設施，對生產過程中容易造成污染的物料應設置專用出入口。
不同級別潔凈室之間相互聯系應有防止污染的措施，如氣閘室或雙層傳遞窗；潔凈室（區）與非潔凈室（區）之間應設置雙層傳遞窗；傳遞窗或（和）氣閘室應有防止同時打開的措施，措施一般采用聯鎖結構，或標注兩邊不可同時開啟的警示性標識；不同空氣潔凈度區域之間的物料傳遞如采用傳送帶時,為防止交叉污染，傳送帶不宜穿越隔墻，宜在隔墻兩側分段傳送；物料傳遞路線盡量要短，以利于操作和過程控制；傳遞窗、氣閘室等物流通道應有如紫外燈等對產品消毒的要求和措施。
5.生產企業的原料庫、中間產品存放區（或庫）和成品庫等庫房應與生產產品及規模相適應，應能滿足產品生產規模和質量控制的要求。生產企業應制定庫房管理的相關文件，明確儲存條件的要求，并做好記錄。生產企業應對庫房保持一定的環境監控措施，必要時應有環境控制的措施或設施。
6.生產企業的檢驗室和產品留樣室（區）應與生產的產品及規范的要求相適應，留樣產品的儲存環境應與成品儲存環境一致。生產企業所具備的檢驗和試驗儀器設備及過程監視設備應能滿足產品生產質量控制和質量管理體系運行以及質量控制的需要。
7.生產企業應制定生產設施維護保養規定，包括維護頻次、維護方法等內容，保存基礎設施維護保養記錄和測試記錄。若基礎設施的維護保養工作外包（如凈化廠房維護、制水系統維護），應保存基礎設施外包維護的協議或技術要求，并保存相應記錄。
（二）環境污染控制要求
1.在生產或使用中活性物質、滅活物質的污染（包括熱原）對產品產生重要影響的骨科植入性醫療器械，應對工作環境進行控制，對滅活的方法應予驗證并保存記錄。此類產品的生產和包裝應在有規范要求的、可控的環境下進行。
2.對非無菌骨科植入性醫療器械或使用前預期滅菌的醫療器械，如果通過確認的產品清潔、包裝過程，能將污染降低并保持一致的控制水平，應建立一個受控的環境來包含該確認的清潔和包裝過程。生產企業可參考《無菌醫療器具生產管理規范》（YY/T 0033-2000）標準或自行驗證并確定產品的生產潔凈級別。
3.應對受污染或易于污染的產品進行控制。應對受污染或易于污染的產品、工作臺面或人員建立搬運、清潔和除污染的文件。
（三）潔凈室（區）控制要求
1.材料
潔凈室（區）地面一般采用水磨石、自流平或PVC等耐酸耐磨的材料；墻面一般采用彩鋼板，應平整光滑，接口應嚴密，無裂縫；門窗不應采用木制材料。
工藝用水管路的材料應無毒、 耐腐蝕、易消毒，可根據需要選擇不銹鋼管、聚丙烯、ABS工程塑料等材料。
2.密閉性潔凈室內門窗、墻壁、頂棚、地面的構造和施工縫隙應采取密閉措施，不宜設置門檻；外窗應采用雙層結構。空調機組進風口應設置如止回閥等防倒灌裝置。
3.安全門
安全門應有明顯標識，應向安全疏散方向開啟；安全門可采用落地玻璃封閉，并配備安全錘等開啟工具；安全通道應無障礙。
4.防異物設施
生產廠房應配有如滅蠅燈、門簾、紗窗、粘鼠板、擋鼠板等防塵、防蟲和其他動物、異物進入的設施。生產企業還應對空調機組進風口采取防止異物進入的相應措施。
潔凈環境的管理可參考北京市藥品監督管理局印發的《北京市醫療器械潔凈室（區）檢查要點指南（2023版）》。
三、設備
（一）生產設備
生產企業應結合自身產品的生產工藝等實際情況配備滿足生產要求的相關設備，并建立生產設備臺帳。生產企業生產產品的生產規模應當和質量管理的要求相符合。工藝裝備是指為實現工藝規程所需的各種夾具、刀具、量具、模具、工位器具等的總稱，如機械切削加工中的夾具、數控加工所用刀具、零件運輸過程中的容器或保護裝置等。
1.安裝在潔凈室（區）內的設備，除滿足產品品種、生產規模及其生產工藝參數要求外，還應布局合理，便于操作、維修和保養，不應有漏油、漏氣、漏水等現象，應符合潔凈環境控制的要求。對容易產生塵埃的生產材料或設備應有相應的防塵和防擴散措施，對易產生有毒有害物質的生產材料或設備應有相應的防護措施。結構簡單、噪音低、運轉不發塵。對于不平整的表面，或傳動結構，或暴露在外的部件，宜采用不銹鋼或其他符合凈化車間要求的材料進行裝飾性處理，以防設備在運行中影響環境的潔凈度。
2.與物料或產品直接接觸的設備、工藝裝備及管道表面應無毒、耐腐蝕，不與物料或產品發生化學反應和粘連，應無死角并易于清洗、消毒或滅菌。
3.生產企業在生產過程中應保障產品或零配件運送、傳遞和儲存時免受污染和損害，應使用工位器具，如采用周轉箱、托盤等。生產企業應制定工位器具的管理文件并保存記錄，明確使用、標識、清洗和消毒等要求。工位器具應能滿足生產使用需要，滿足產品防護要求，其表面應光潔、平整、不得有物質脫落，易于清洗和消毒。從原料開始到產品包裝前，所有的物料、零配件和半成品都應放置在清潔的專用工位器具中。工位器具應按區域存放，盡可能固定崗位和體現專用，不同區域的工位器具應嚴格區別和分開，有明顯標識。工位器具應按規定清洗消毒，避免污染和損傷產品。
（二）空氣凈化系統
生產企業應有對環境進行監測的要求及方法并有滿足環境監測的相關設備，保存環境監測記錄并評估檢測設備失效導致環境不合格可能造成產品在使用中的風險。若工作環境條件對產品質量可能產生不利影響，應具有監視和保持工作環境所需的設施、設備、資源和文件，應評價每一個重要參數、指示項或控制項，以確定其失控可能增加的風險，并應在需要時確保產品所處環境的可追溯性。生產企業應對環境控制系統進行確認，進行定期檢查以驗證該環境系統的正確運行，并在一定周期后進行再確認。若停機后再次開啟空氣凈化系統，應當進行必要的測試或驗證，以確認仍能達到規定的潔凈度級別要求。
（三）制水設備
生產企業應根據其所生產的產品工藝及特性確定所使用的工藝用水的種類、用量及要求，并經過有效驗證。
1.生產企業應明確工藝用水的制備、使用、存貯、管理等要求，并保存相關記錄。
2.生產企業應明確工藝用水制水設備使用管理的相關要求。工藝用水的輸送或傳遞應能防止污染。若產品的加工過程需要工藝用水時，應配備工藝用水的制備設備，并且當用量較大時通過管道輸送到用水點，應按規定對工藝用水進行檢測。應明確工藝用水的儲罐和輸送管道定期清洗、消毒的要求和方法，工藝用水的管道應采用不銹鋼或其他無毒材料制成，產品生產工藝過程中需要用水的車間都應有出水口（如初洗、末道清洗、產品配制等）。
3.若水是最終產品的組成成分時，應使用符合《中國藥典》要求的注射用水；對于直接或間接接觸心血管系統、淋巴系統或腦脊髓液或藥液的骨科植入性無菌醫療器械，末道清洗應使用符合《中國藥典》要求的注射用水或用超濾等其它方法產生的無菌、無熱原的同等要求的注射用水；與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的骨科植入性無菌醫療器械，末道清洗用水應使用符合《中國藥典》要求的純化水；其它骨科植入性醫療器械末道清洗用水應使用符合《中國藥典》要求的純化水。
4.生產企業使用純化水的，應自行制備；注射用水（滅菌注射用水）如用量較少時可以外購。
5.以非無菌狀態提供的骨科植入性醫療器械，應當在確認過的清潔條件或凈化條件下進行末道清洗，清洗水質至少為純化水，同時采取適當的措施，避免或降低微生物污染。
工藝用水管理可參考北京市藥品監督管理局印發的《醫療器械工藝用水檢查要點指南（2020版）》和原國家食品藥品監督管理總局印發的《醫療器械工藝用水質量管理指南》（2016年第14號）。
（考慮到法規文件篇幅過長，如需完整文件，歡迎您隨時方便與杭州證標客醫藥技術咨詢有限公司聯絡，聯系人：葉工，電話：18058734169，微信同。）