相比MDD,MDR對醫(yī)療器械CE技術(shù)文檔及其他資料要求加嚴(yán)了許多，對于醫(yī)療器械CE認證?來說，知悉醫(yī)療器械不良事件檢索途徑和方法是必備技能之一。
引言：相比MDD,MDR對醫(yī)療器械CE技術(shù)文檔及其他資料要求加嚴(yán)了許多，對于醫(yī)療器械CE認證來說，知悉醫(yī)療器械不良事件檢索途徑和方法是必備技能之一。
隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，醫(yī)療器械已被廣泛地用于疾病的診斷、預(yù)防、監(jiān)護、治療或者緩解等。但任何被批準(zhǔn)上市的醫(yī)療器械都不是絕對安全的，醫(yī)療器械的使用必然帶來某種程度的風(fēng)險。已批準(zhǔn)上市的醫(yī)療器械在正常使用情況下，會導(dǎo)致或者可能導(dǎo)致人體傷害的各種有害事件發(fā)生，各種有害事件的發(fā)生將會給患者的生命安全帶來極大威脅。為降低醫(yī)療器械不良事件發(fā)生概率，建立不良事件監(jiān)測與評價體系十分必要，只有通過持續(xù)開展對醫(yī)療器械不良事件的監(jiān)測，才可以及時、有效地發(fā)現(xiàn)不良事件，為管理部門對存在安全隱患的產(chǎn)品采取相應(yīng)的行政措施提供科學(xué)依據(jù)，避免或減少同類不良事件在不同時間、地點的重復(fù)發(fā)生。
目前很多國家已建立了醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測系統(tǒng)，對于已收集到的不良事件也會定期公布，供公眾檢索。本文匯總了中國NMPA、美國FDA、英國MHRA、澳大利亞TGA、加拿大Health Canada、日本PMDA、德國BfArM等國家的醫(yī)療器械不良事件檢索方式，并提供了對于已檢索到的醫(yī)療器械不良事件進行匯總分析的方法，以期為行業(yè)內(nèi)進行醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測的人員提供參考。
一、醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測來源
（一）中國
國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布：
《醫(yī)療器械不良事件信息通報》
《醫(yī)療器械警戒快訊》
（二）美國
不良事件查詢數(shù)據(jù)庫MAUDE
召回查詢數(shù)據(jù)庫Recall
按年份查詢警告信（warning letter）
（三）英國
英國醫(yī)療器械警報（MHRA）
（四）加拿大
召回和警戒
（五）澳大利亞TGA
不良事件
召回
警戒
（六）日本PMDA
PMDA網(wǎng)站
（七）德國BfArM
發(fā)布FSCAs（Field Corrective Actions）
二、醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測方向
（一）以數(shù)據(jù)庫為方向，開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作
開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測可以數(shù)據(jù)庫為方向，不同的數(shù)據(jù)庫有其各自的特點，例如中國《醫(yī)療器械不良事件信息通報》是國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心每年定期對某一類產(chǎn)品的不良事件進行的通報，而《醫(yī)療器械警戒快訊》數(shù)據(jù)庫中所列不良事件主要收集的是美國FDA、英國MHRA、澳大利亞TGA以及加拿大Health Canada的警示或召回數(shù)據(jù)，并非境內(nèi)上報數(shù)據(jù)；美國MAUDE數(shù)據(jù)庫屬于全數(shù)據(jù)庫，只要按照FDA法規(guī)進行報告的MDR，都會錄入該數(shù)據(jù)庫，但當(dāng)涉及的檢索結(jié)果數(shù)據(jù)量非常大的時候，只能返回500條記錄，需要通過限制條件來精確檢索；英國MHRA、加拿大Health Canada、澳大利亞TGA、德國BfArM等關(guān)于醫(yī)療器械不良事件/召回/警戒信息的數(shù)據(jù)庫會定時更新，可根據(jù)關(guān)鍵詞進行進一步篩選，還可通過限制時間或限制關(guān)鍵詞的位置等進行精確檢索。
（二）以產(chǎn)品名稱為方向，開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作
以產(chǎn)品名稱為方向開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測，可通過在已選擇的數(shù)據(jù)庫的檢索頁面輸入預(yù)期要進行監(jiān)測的醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱，一般不需要輸入太過具體的產(chǎn)品名稱，例如監(jiān)測髖關(guān)節(jié)假體的不良事件，可輸入hip joint，然后可通過限制檢索時間進行相關(guān)產(chǎn)品不良事件信息收集。然而對于美國MAUDE數(shù)據(jù)庫的檢索，因其數(shù)據(jù)量很大，可進一步通過限制product code進行精確檢索。例如髖關(guān)節(jié)產(chǎn)品，包含33個product code，如全髖關(guān)節(jié)置換系統(tǒng)LZO；半髖關(guān)節(jié)置換系統(tǒng)KWY；非骨水泥型的髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)OQG；髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)（不含股骨柄，骨水泥或非骨水泥）KWZ、PBI；髖關(guān)節(jié)假體（股骨部件）JDG、KWL、LWJ；髖關(guān)節(jié)股骨部件，表面置換KXA、NXT；髖關(guān)節(jié)股骨部件，半髖JDH；等等。
（三）以生產(chǎn)企業(yè)名稱為方向，開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測工作
根據(jù)醫(yī)療器械企業(yè)名稱，在監(jiān)測來源中提及的各大數(shù)據(jù)庫中通過企業(yè)名稱檢索限定時間范圍內(nèi)的醫(yī)療器械產(chǎn)品的不良事件信息，在檢索時，尤其是進口醫(yī)療器械企業(yè)名稱，需要注意其企業(yè)名稱的不同表示方式，例如大小寫的區(qū)別，縮寫的情況等。
三、醫(yī)療器械不良事件案例解析
（一）醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測研究報告
醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測研究報告中的內(nèi)容可包括但不限于如下組成部分：對醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測的目的，監(jiān)測計劃等進行簡要概述；監(jiān)測數(shù)據(jù)來源；檢索不良事件的時間范圍；不良事件數(shù)量；報告來源；不良事件發(fā)生原因；不良事件的后果；如有不良事件分類可分別列出以及各自所占的比例；各類不良事件所占的比例；針對不良事件采取的措施；該監(jiān)測數(shù)據(jù)及監(jiān)測過程中的感悟，如對于技術(shù)審評，產(chǎn)品上市后監(jiān)管，或者生產(chǎn)企業(yè)進行風(fēng)險管理等方面的啟示。
（二）醫(yī)療器械不良事件案例分析
1.簡要概述
本文以美國FDA網(wǎng)站MAUDE數(shù)據(jù)庫為例，針對全髖關(guān)節(jié)置換系統(tǒng)展開不良事件檢索，鑒于數(shù)據(jù)量很大，此次通過限制product code：LZO ，時間限定為2019年6月份，共計檢索出219條信息，刪除19條非不良事件的信息后，剩余200條納入分析。檢索到的關(guān)于LZO全髖關(guān)節(jié)置換系統(tǒng)的200條不良事件信息均來源于生產(chǎn)企業(yè)，其中199條為Injury傷害，1條為Malfunction故障。
2.數(shù)據(jù)匯總分析方法
將數(shù)據(jù)庫中的信息進行逐一摘錄，運用Microsoft Excel軟件從報告來源、發(fā)生不良事件的醫(yī)療器械相關(guān)信息（包括生產(chǎn)企業(yè)名稱、醫(yī)療器械產(chǎn)品名稱、器械類型、器械問題）、不良事件發(fā)生的時間、FDA接收到不良事件的時間、事件類型、不良事件發(fā)生原因等方面進行數(shù)據(jù)匯總。
3.結(jié)果分析
3.1總體描述
所檢索到的200條醫(yī)療器械不良事件其中111條明確與股骨頭相關(guān)，54條明確與股骨柄相關(guān)，17條與髖臼外杯相關(guān)(其中4條與髖臼杯上螺釘有關(guān))，15條與髖臼內(nèi)襯相關(guān)，3條不確定具體引發(fā)不良事件的部件。具體各類別占比情況如圖1所示。
圖1 MAUDE數(shù)據(jù)庫中全髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)各個部件出現(xiàn)不良事件占比（基于2019年6月份數(shù)據(jù)）
收集到的111條由股骨頭部件引發(fā)的不良事件均為術(shù)后發(fā)生，即患者在行初次髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后引起的，其中有79條，占比71.17%明確進行了翻修。收集到的54條由股骨柄部件引發(fā)的不良事件均為術(shù)后發(fā)生，其中有49條，占比90.74%明確進行了翻修。收集到的17條由髖臼外杯部件引發(fā)的不良事件有2條為術(shù)中發(fā)生，包括1條為術(shù)中失血過多和1條為術(shù)中髖臼螺釘斷裂。有15條為術(shù)后發(fā)生，在術(shù)后發(fā)生的15條不良事件中有13條，占比86.67%，明確進行了翻修。收集到的15條由髖臼內(nèi)襯部件引發(fā)的不良事件均為術(shù)后發(fā)生，其中13條，占比86.67%，明確進行了翻修。基于上述數(shù)據(jù)，髖關(guān)節(jié)假體置換術(shù)后明確進行翻修的比例達到77.78%（其中不包括檢索數(shù)據(jù)中未明確最終結(jié)局的情況）。
3.2不良事件原因分析及應(yīng)采取的措施
本文對導(dǎo)致全髖關(guān)節(jié)假體系統(tǒng)出現(xiàn)不良事件的主要原因進行匯總分析（分析基于現(xiàn)有已檢索數(shù)據(jù)）。
3.2.1脫位
其中有59條不良事件引發(fā)的原因包含脫位，髖關(guān)節(jié)假體脫位是髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，導(dǎo)致術(shù)后假體脫位的常見原因包括：（1）術(shù)后護理不當(dāng)，功能鍛煉不當(dāng)，術(shù)后患者過度屈髖、內(nèi)旋時最易發(fā)生。（2）假體安放位置不當(dāng)，特別是髖臼杯安放位置不良。（3）關(guān)節(jié)周圍軟組織松弛或松解過度，特別是臀中肌松弛無力易發(fā)生。（4）髖臼假體位置過高，股骨頸有效長度過短，股骨柄內(nèi)翻，導(dǎo)致髖關(guān)節(jié)周圍軟組織張力過低，故關(guān)節(jié)易脫位。( 5) 手術(shù)中髖臼周圍骨贅或溢出的骨水泥清楚不徹底，導(dǎo)致活動時由其引起杠桿支點作用，使股骨頭脫位。髖臼假體位置不良、軟組織不平衡是目前全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期脫位的主要因素[1]。當(dāng)然筆者認為假體脫位也會與假體的設(shè)計有關(guān)。因此，術(shù)者應(yīng)掌握規(guī)范的手術(shù)要求及器械的操作技巧，保證假體選擇合適且安放到位；也應(yīng)加強對于患者的臨床康復(fù)指導(dǎo)，提示患者在術(shù)后的注意要點，防止患者因過早活動或操作不當(dāng)導(dǎo)致植入物過早失效；加強對于護理人員的教育，如何搬動和翻身，移動時要維持髖關(guān)節(jié)伸直、外展中立位，避免髖關(guān)節(jié)過度屈曲等。同時，假體研制企業(yè)應(yīng)加強產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)流程控制，確保設(shè)計輸出能夠滿足設(shè)計輸入的要求，設(shè)計出結(jié)構(gòu)合理，性能滿足臨床使用要求，安全有效的醫(yī)療器械產(chǎn)品。
3.2.2材料腐蝕，金屬離子濃度升高
其中有38條不良事件是由于髖關(guān)節(jié)假體部件材料腐蝕引起的，主要發(fā)生在股骨部件。髖關(guān)節(jié)假體界面間磨損產(chǎn)生的顆粒會釋放金屬離子，從而導(dǎo)致人體內(nèi)金屬離子濃度的升高，可能造成血管炎、形成炎性假瘤以及軟組織、產(chǎn)生骨破壞等，金屬離子濃度升高主要表現(xiàn)為血液中鈷離子濃度和鉻離子濃度的提高。有文獻研究顯示[2]，假體安放位置會影響假體界面間的磨損程度，與金屬離子釋放有密切關(guān)系，尤其是髖臼假體外展角和前傾角對關(guān)節(jié)承重和摩擦影響較大。同時發(fā)現(xiàn)金屬離子濃度與股骨頭假體直徑成負相關(guān)，但并不是說髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中必須選擇大直徑假體，目前仍要結(jié)合患者生理結(jié)構(gòu)的匹配程度進行選擇。
3.2.3感染
其中有21條不良事件是由于感染引起的。術(shù)后傷口早期感染多因傷口污染所致，如無菌操作不規(guī)范，手術(shù)切口暴露時間長，組織牽拉壓迫損傷重，切口沖洗不夠等因素均可導(dǎo)致感染；此外也可因傷口皮下組織缺血壞死、血腫、傷口表淺感染而引起。晚期感染多因患者機體抵抗力下降，身體其他部位發(fā)生感染時細菌經(jīng)血行播散所致[3]。因此在進行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)時應(yīng)加強手術(shù)室管理、注意應(yīng)嚴(yán)格在無菌環(huán)境下操作，術(shù)前做好規(guī)劃避免手術(shù)切口的長時間暴露，充分沖洗切口，并在術(shù)后做好傷口的引流工作，使感染率降至最低[4]。
3.2.4股骨柄松動和下沉
其中14條不良事件是由于股骨柄松動和下沉引起的。假體松動和下沉是人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是髖關(guān)節(jié)翻修術(shù)最常見原因之一。導(dǎo)致股骨柄松動、下沉的原因包括：（1）假體固定不牢或保留股骨距過短；（2）過早負重，骨質(zhì)疏松；（3）骨水泥聚合不均，放置范圍不夠，骨水泥斷裂；（4）假體材料不能與骨組織有機結(jié)合；（5）假體磨損，微粒形成，骨溶解或感染；（6）與手術(shù)者技術(shù)有關(guān)[1]。因此進行髖關(guān)節(jié)假體置換術(shù)時術(shù)者應(yīng)結(jié)合患者生理解剖結(jié)構(gòu)，做好術(shù)前規(guī)劃，選擇組織相容性好、材質(zhì)好且尺寸合適的假體；應(yīng)提高理論及操作技術(shù)，并在術(shù)前及術(shù)后做好患者及其看護人員的預(yù)防性指導(dǎo)工作。
3.2.5假體周圍骨折
其中有6條不良事件是由于假體周圍骨折引起。術(shù)中發(fā)生假體周圍骨折的可能性較大，術(shù)中假體周圍骨折常發(fā)生在轉(zhuǎn)子區(qū)，多發(fā)生于擴髓或置放假體時，與術(shù)中的操作失誤有關(guān)[3]。避免此類骨折需要周密的術(shù)前計劃，精心的術(shù)前準(zhǔn)備；選擇最合適的假體型號安放，應(yīng)與髓腔相匹配；擴髓時依次進行，置放假體時應(yīng)注意假體柄方向與擴髓方向一致，打擊時注意保持適當(dāng)?shù)牧α浚屑纱直1]。
四、結(jié)語
針對醫(yī)療器械不良事件原因分析過程中匯總出的事件發(fā)生原因，對于監(jiān)管部門，對于醫(yī)療機構(gòu)，尤其對于生產(chǎn)企業(yè)在醫(yī)療器械風(fēng)險控制方面均具有一定的參考意義。（一）監(jiān)管部門應(yīng)開展醫(yī)療器械法規(guī)、規(guī)章及規(guī)范性文件的制修訂工作，使得醫(yī)療器械有法可依，有規(guī)可循；應(yīng)加強醫(yī)療器械上市后監(jiān)管，定期收集匯總醫(yī)療器械在上市后出現(xiàn)的不良事件、警戒及召回事件，并及時發(fā)布公告；加強對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管，通過對醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管以規(guī)范其生產(chǎn)流程，從源頭上有效避免不良事件的發(fā)生；同時應(yīng)持續(xù)推進醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究，構(gòu)建基于精準(zhǔn)風(fēng)險控制的評價監(jiān)管體系。（二）醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)加強培訓(xùn)和管理，臨床醫(yī)生應(yīng)掌握規(guī)范的手術(shù)要求及器械的操作技巧。應(yīng)加強醫(yī)工結(jié)合的作用，臨床醫(yī)生可就醫(yī)療器械在臨床使用過程中的好或不好的問題與器械設(shè)計工程師交流，使臨床醫(yī)生能夠更全面地了解所使用的醫(yī)療器械，也有助于器械設(shè)計工程師更好的設(shè)計或改進醫(yī)療器械。應(yīng)加強臨床康復(fù)指導(dǎo)，提示患者在術(shù)后的注意要點，防止患者因過早活動或操作不當(dāng)導(dǎo)致植入物過早失效。同時應(yīng)提高臨床醫(yī)生對于醫(yī)療器械不良事件的認知，及時規(guī)避醫(yī)療器械的使用風(fēng)險，并能收集和上報醫(yī)療器械不良事件。（三）生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強醫(yī)療器械產(chǎn)品全生命周期風(fēng)險管控，充分識別醫(yī)療器械產(chǎn)品潛在風(fēng)險，并采取適當(dāng)措施將風(fēng)險降低至可接受水平。應(yīng)加強原材料控制，采用符合標(biāo)準(zhǔn)要求的原材料進行醫(yī)療器械生產(chǎn)制造，避免因原材料導(dǎo)致的醫(yī)療器械安全有效性問題。應(yīng)加強產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)流程控制，確保設(shè)計輸出能夠滿足設(shè)計輸入的要求，設(shè)計出結(jié)構(gòu)合理，性能滿足臨床使用要求，安全有效的醫(yī)療器械產(chǎn)品。應(yīng)嚴(yán)格控制生產(chǎn)環(huán)節(jié)的各個流程，關(guān)鍵生產(chǎn)工藝經(jīng)過嚴(yán)格的驗證和確認，醫(yī)療器械產(chǎn)品放行前嚴(yán)格把關(guān)，確保終產(chǎn)品質(zhì)量符合產(chǎn)品技術(shù)要求及臨床使用要求。